乙醛脫氫酶2（ALDH2）在酒精代謝中扮演著重要的角色，其突變會導(dǎo)致酶活性大大降低，進(jìn)而導(dǎo)致酒精代謝的有毒產(chǎn)物——乙醛的積累，隨后身體會對毒素做出反應(yīng)，皮膚就會出現(xiàn)潮紅和炎癥。ALDH2的突變在東亞人群中很普遍，這些人對酒精的臉紅反應(yīng)被稱為“亞洲面紅”。近日，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究顯示，ALDH2突變可能會增加阿爾茨海默癥的患病率，相關(guān)論文于在12月12日發(fā)表在《神經(jīng)病理學(xué)通訊學(xué)報》上。
這項(xiàng)研究的通訊作者、化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Daria Mochly-Rosen博士說：“全球約5.6億人身上都存在ALDH2突變，占世界人口的8%。 我們的數(shù)據(jù)表明，酒精和阿爾茨海默病的易感基因可能會使人類面臨更大的阿爾茨海默病發(fā)病和加重風(fēng)險。這個發(fā)現(xiàn)將會產(chǎn)生廣泛的影響，因?yàn)橐淮笕喝丝赡軙诓恢挥X中通過經(jīng)常飲酒損害未來的健康?！?/span>
東亞人群的流行病學(xué)研究此前曾提出，導(dǎo)致酒后面部潮紅的ALDH2基因突變可能與阿爾茨海默病之間存在關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步探索ALDH2可能的作用，研究人員檢測了來自20名阿爾茨海默病患者的細(xì)胞。其中一種細(xì)胞攜帶被稱為ALDH2*2的突變。雖然這種細(xì)胞中ALDH2*2蛋白的數(shù)量與正常細(xì)胞中ALDH2蛋白的水平相匹配，但是突變蛋白只有部分分解乙醛的能力，與正常細(xì)胞相比，突變細(xì)胞中含有更多的自由基和4-羥基壬烯醛。自由基會形成有毒的醛類物質(zhì)，一旦這些醛積累起來，它們首先就會破壞含ALDH2酶的線粒體。這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致線粒體活動減少，受損的線粒體反過來也了增加自由基的形成，在阿爾茨海默病中，這就導(dǎo)致了神經(jīng)元的死亡。
2008年，Mochly-Rosen和她的同事發(fā)現(xiàn)了ALDH2*2的活化劑——小分子Alda-1，它會通過與催化位點(diǎn)結(jié)合并使酶恢復(fù)功能結(jié)構(gòu)來“固定”ALDH2*2。在細(xì)胞培養(yǎng)物中添加Alda-1能夠使自由基水平恢復(fù)正常。此外，Alda-1還能激活非突變的ALDH2，因此這可能會使更多人受益。目前臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以測試類Alda-1作為治療多種疾病的有效性。
在阿爾茨海默病患者的正常或突變細(xì)胞中加入酒精均會導(dǎo)致自由基的增加，但在突變細(xì)胞中效果更明顯。Alda-1能夠部分逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。研究報告稱，這些結(jié)果表明酒精會損害由ALDH2保護(hù)的細(xì)胞，而且這種損害在患有遺傳性阿爾茨海默病的細(xì)胞中更為嚴(yán)重。
為了進(jìn)一步了解酒精和ALDH2之間的聯(lián)系，研究人員研究了攜帶ALDH2*2突變的小鼠。研究人員每天給這些小鼠注射酒精以模擬人類的慢性飲酒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，攜帶ALDH2*2的小鼠在飲酒后產(chǎn)生會更多的自由基，這與細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果是一致的。而且突變小鼠也比正常小鼠積累了更多的β-淀粉樣蛋白碎片和激活的TAU蛋白（阿爾茨海默病的分子特征）。使用Alda-1處理減少了這兩種有毒蛋白的積累。而且ALDH2*2小鼠在注射酒精后神經(jīng)炎癥癥狀也有所增加，使用Alda-1治療可減少這些神經(jīng)炎性蛋白在小鼠體內(nèi)的積累。
這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)表明，酒精和ALDH2在阿爾茨海默病中扮演著一個此前從未被發(fā)現(xiàn)的角色。Mochly-Rosen說，由于這項(xiàng)工作是在培養(yǎng)的細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行的，因此需要在大規(guī)模的人類流行病學(xué)研究中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，以確定具有ALDH2*2突變的飲酒人士是否具有更高的阿爾茨海默病患病率。此外，這類研究也有助于確定，在世界老齡化人口中，減少酒精攝入和使用諸如Alda-1等化合物進(jìn)行治療，是否可能減緩阿爾茨海默病的病程。
責(zé)任編輯:李斌
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